Rezveratrol és a rák

Rákellenes hatás. Számos állatkísérletben, ill. sejt-tenyészeteken végzett kísérletekben mutatott a rezveratrol anti-karcinogén hatást (részletesebb összefoglaló található a 1. hivatkozásban). E vizsgálatokból úgy tűnik, hogy a rezveratrol rákellenes hatása számos különböző mechanizmuson keresztül valósulhat meg.

1. Méregtelenítés. Számos olyan, a szerevezet számára idegen anyag (pl. a környezetből származó szennyező anyag) van, amely önmagában ugyan nem karcinogén, de a máj méregtelenítő enzimei, elsősorban az ún. P450-es citokrómok – szerencsétlen módon – rákkeltővé alakítják. Ezek a citokrómok ugyan nagyon alacsony koncentrációban vannak jelen a sejtben, de a méregmolekulák szervezetbe kerülése után, épp azok hatására szintjük a sejtben (egy ún. enzim indukció során) sokszorosra emelkedik. A rezveratrolról kimutatták, hogy képes gátolni ezen citokrómnak aktivitását és indukcióját egyaránt (2,3), így a rezveratrol csökkentheti bizonyos idegen anyagok karcinogénné válását. Valószínűleg hasonló mechanizmus képes megmagyarázni azt a jelenséget, amelyről néhány rendszeres alkoholfogyasztó számolt be: tapasztalták, hogy rezveratrol szedés mellett kisebb mennyiségű alkoholt képesek tolerálni.

Ugyanakkor a rezveratrol jelentősen aktiválja az ún. fázis II biotranszformációs enzimeket (4,5), amelyeknek szintén feladata a különböző mérgek és karcinogének eliminálása a szervezetben.

A mai elképzelések szerint az ún. degeneratív betegségek (rák, érelmeszesedés, osteoartritis, metabolikus betegség, 2-es diabetes, stb…) kialakulásában és az öregedés folyamatában az oxigén szabadgyökök kiemelkedő szerepet játszanak. Ezekről a szabadgyökökről ma már tudjuk, hogy erős sejtmérgek; megtámadják és műkedésképtelenné tehetik a sejtek fehérjéit, membránjait és genetikai anyagát, a DNS-t. Antioxidánsokkal (E vitamin, C vitamin, szelén, bizonyos flavonoidok) védekezhetünk ellenük, ill. a szervezetnek magának vannak ún. antioxidáns enzim-rendszerei, amelyek egyrészt termelnek antioxidánsokat (pl. glutationt, koenzim Q-t, stb…), másrészt képesek bizonyos hatékonysággal megsemmisíteni az oxigén szabadgyököket (szuperoxid dizmutáz, kataláz, glutation peroxidáz).

A szabadgyökök keletkezése és megsemmisítése egyszerre folyik a szervezetben, aminek az eredménye, hogy alacsonyabb, vagy magasabb szabadgyök szint mutatható ki pl. a vér plazmában, vagy bizonyos jellemző szabadgyökös reakció termékeként a vizeletben. Ezek mért szintje az ún. oxidatív státusz, vagy oxidatív stressz. Humán klinikai vizsgálatban sikerült kimutatni 2-es diabeteses betegeken, hogy a rezveratrol (napi 2-szer 5 mg-os dózisban szignifikánsan csökkenti az oxidatív stresszt (6). épp ezen adatok alapján tűnik valószínűnek, hogy a rezveratrol nem mint egy direkt antioxidáns hat, hanem valamelyik szabadgyök eliminaló enzimet (vagy enzim rendszert) aktiválja (lásd még fent az Antioxidáns hatás c. bekezdést).

2. Kölcsönhatás az aVβ3 integrinnel. Az integrinek a sejtek külső felületén található fehérjék, amelyeknek az (egyik) funkciója az extracelluláris matrix és a sejt közötti kommunikáció közvetítése. Szerepet játszanak a sejtek alakjának és mobilitásának a szabályozásában (metastasis), ill. valamelyest a sejt-ciklus szabályozásában is. Rezveratrol képes nagy affinitással és specifikusan kötödni az aVβ3 integrinhez (7), aminek szerepe lehet a rezveratrol rákellenes, ill. apoptózis indukáló hatásában (lásd még alább).

3. Sejt-ciklus szabályozás, apoptózis indukció. Amikor a DNS megsérül, a sejt-ciklus (egy ciklikus biokémiai reakció sorozat, amely DNS replikációhoz, ill. sejtosztódáshoz vezet) leáll annak erdekében, hogy beindulhassanak folyamatok, mint pl. a DNS javító mechanizmusok, vagy ún. programozott sejthalál (apoptózis). Mindkét mechanizmus, a DNS javítás és az apoptózis a sejt védelmét szolgálja, pl. rákos elváltozás ellen, ami utóbbi a DNS sérülés, vagy mutáció következménye. Sejt-tenyészeteken végzett kísérletekből kiderült, hogy a rezveratrol számos rákos sejtvonalon képes a sejt-ciklus leállasát kiváltani (8) és a sejtosztódást gátolni (9).

Normális (nem rákos) sejtek csak akkor osztódnak, ha erre utasítast kapnak (pl. a szervezet növekedése során, vagy egy sérült szövetet, sejtet helyettesítendő). Amennyiben DNS-ük sérül és a DNS javítás sikertelen, “öngyilkosságot” követnek el, azaz beindul bennük az apoptózis (programozott sejthalál) folyamata. Ezzel szemben a rákos sejtek szaporodnak specifikus utasítás nélkül, és bennük nem figyelhető meg apoptózis (nem hajlandók öngyilkosságot elkövetni). Számos rákos sejtvonalon végzett kísérlet igazolta, hogy a rezveratrol beindítja a rákos (de nem az egészséges) sejtekben a programozott sejthalál folyamatát (1).

4. Tumor-invázió és angiogenezis gátlás. Invazív tumorok esetében a rákos sejtek az egész szöveten szétterjednek. E tumor-inváziónak nevezett folyamat során, amelyhez az ún. mátrix metalloproteináz enzimek működése elengedhetetlen, a szövet normális sejtjei elhalnak, ill. tumorsejtekké alakulnak. A rezveratrolról kimutatták, hogy gátolni képes e metalloproteinázok egyikének a működését emlősökben (10).

Annak érdekében, hogy a tumor kellően ellátott legyen tápanyagokkal és oxigénnel, a rákos sejtek olyan kémiai anyagokat szekretálnak, amelyek hatására a tumorszövetet behálózó új erek képződnek az ún. angiogenezis folyamata során. A rezveratrolról kimutattak, hogy hatékonyan gátolja az angiogenezist (1,11).

Gyulladásgátló hatás. Sokasodnak azok az eredmények, amelyek alapján feltehető egy szoros kapcsolat megléte a gyulladásos állapot kialakulása és a karcinogenezis között. A gyulladásos állapot pl. serkentőleg hat az angiogenezisre, a sejtosztódásra, de gátolja az apoptózist. Ugyancsak kísérleti eredmények támasztják alá azt a hipotézist is, amely szerint az érelmeszesedés kialakulása szintén köthető bizonyos gyulladásos folyamatokhoz. A rezveratrolról kimutatták, hogy jelentős gyulladásgátló hatással bír; gátolja a gyulladást serkentő enzimek (ciklo-oxigenáz és lipoxigenáz) működését (12,13), ill. csökkenti a gyulladásos folyamatok kialakulását indukáló ún. transzkripciós faktorok egyikének, az NFκβ-nak a szintézisét (14,15).

Kapcsolódó cikkek:

Rezveratol és a francia paradoxon


Rezveratol és a szív-érrendszer


Irodalom:1. Aggarwal BB, Bhardwaj A, Aggarwal RS, Seeram NP, Shishodia S, Takada Y. Role of resveratrol in prevention and therapy of cancer: preclinical and clinical studies. Anticancer Res. 2004; 24(5A): 2783-2840.
2. Chen ZH, Hurh YJ, Na HK, et al. Resveratrol inhibits TCDD-induced expression of CYP1A1 and CYP1B1 and catechol estrogen-mediated oxidative DNA damage in cultured human mammary epithelial cells. Carcinogenesis. 2004; 25(10):2005-2013.
3. Ciolino HP, Yeh GC. Inhibition of aryl hydrocarbon-induced cytochrome P-450 1A1 enzyme activity and CYP1A1 expression by resveratrol. Mol Pharmacol. 1999; 56(4):760-767.
4. Jang M, Cai L, Udeani GO, et al. Cancer chemopreventive activity of resveratrol, a natural product derived from grapes. Science. 1997; 275(5297):218-220.
5. Yang SH, Kim JS, Oh TJ, et al. Genome-scale analysis of resveratrol-induced gene expression profile in human ovarian cancer cells using a cDNA microarray. Int J Oncol. 2003; 22(4):741-750.
6. Brasnyó P, Molnár AG, Cseh J, Mikolás E, Mérei A, Halmai R, Mészáros LG, Sümegi B, Wittmann I. Resveratrol improves insulin sensitivity, reduce oxidative stress and activates the Akt pathway in humans. Dibet. Med. 2010 – submitted for publication és Országos Diabetológiai Kongresszus, Tihany, 2010.
7. Lin H-Y, Lansing L, Merillon J-M, Davis FB, Tang H-Y, Shih A, Vitrac X, Krisa S, Keating T, Cao HJ, Bergh j, Quackenbush S, Davis PJ. Integrin aVβ3 contains a receptor site for resveratrol. FASEB J. 2006; 20: 1133-1138.
8. Joe AK, Liu H, Suzui M, Vural ME, Xiao D, Weinstein IB. Resveratrol induces growth inhibition, S-phase arrest, apoptosis, and changes in biomarker expression in several human cancer cell lines. Clin Cancer Res. 2002; 8(3): 893-903.
9. Fulda S, Debatin KM. Resveratrol modulation of signal transduction in apoptosis and cell survival: a mini-review. Cancer Detect Prev. 2006; 30(3): 217-223.
10. Woo JH, Lim JH, Kim YH, et al. Resveratrol inhibits phorbol myristate acetate-induced matrix metalloproteinase-9 expression by inhibiting JNK and PKC delta signal transduction. Oncogene. 2004; 23(10): 1845-1853.
11. Fulda S, Debatin KM. Resveratrol modulation of signal transduction in apoptosis and cell survival: a mini-review. Cancer Detect Prev. 2006; 30(3): 217-223.
12. Donnelly LE, Newton R, Kennedy GE, et al. Anti-inflammatory effects of resveratrol in lung epithelial cells: molecular mechanisms. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol. 2004; 287(4): L774-783.
13. Pinto MC, Garcia-Barrado JA, Macias P. Resveratrol is a potent inhibitor of the dioxygenase activity of lipoxygenase. J Agric Food Chem. 1999; 47(12): 4842-4846.
14. Shankar S, Singh G, Srivastava RK. Chemoprevention by resveratrol: molecular mechanisms and therapeutic potential. Front Biosci. 2007; 12: 4839-4854.
15. de la Lastra CA, Villegas I. Resveratrol as an anti-inflammatory and anti-aging agent: mechanisms and clinical implications. Mol Nutr Food Res. 2005; 49(5): 405-430.