A járványos méreteket öltő fertőzések közül kiemelkedő jelentőséggel bírt a fekete himlő (latinul variola vera). A múlt idő használatát az indokolja, hogy 1977. október 26-án regisztrálták az utolsó fekete himlő okozta természetes halálesetet Szomáliában és az első himlőmentes év 1979. volt a Földön. (Már 1978. az első himlőmentes év lett volna az emberiség történetében, de egy birminghami labor két munkatársa az intézet professzorának hibája miatt fertőződött. Egyikőjük közvetlenül a fertőzés miatt halt meg, a másik fertőződött maga a professzor volt, aki öngyilkos lett.) Szintén az egész Földdel kapcsolatos, nagy jelentőségű tett volt, a himlő elleni védőoltás felfedezése, ami Edward Jenner, angol orvos nevéhez fűződik. Ez volt az első mesterséges immunizálás, az első védőoltás.

 A fekete himlő (variola vera) vírusa (Poxvirus variolae) csak az emberre veszélyes, csak emberi megbetegedést okoz. Molekuláris genetikai módszerrel vizsgálták a vírus eredetét és megállapították, hogy 16-68 ezer évvel ezelőtt különült el az afrikai rágcsálók rokon vírusaitól. A veszélyesebb változat, a variola major, 400-1600 éve jelent meg Ázsiában, a járványok többségéért ez az alfaj volt felelős. Az általa okozott halálozás 25-40%-ot mutatott, de Amerikában, annak felfedezésekor, elérte a 80%-ot is ez az arány. A másik, a variola minor változat később jelent meg, enyhébb tüneteket okozott és a halálozási arány is kedvezőbb volt, 1% körül alakult.

A fertőzés lappangási ideje két hét is lehetett. Kezdetben általános tünetek: magas láz, rossz közérzet, fejfájás, majd influenzaszerű tünetek jelentkeztek szintén magas lázzal. Néhány, általában 2-4 nap elteltével a láz mérséklődött, de ekkor gombostűfejnyi foltok jelentek meg, kezdetben az arcon, majd az egész testen, melyekből égő fájdalommal járó hólyagos kiütések alakultak ki. Ez az állapot hosszú hetekig is eltarthatott, majd a kiütések lassan, fokozatosan leszáradtak és megmaradtak a himlőhelyek, amelyeket a népnyelv „ragyaként” ismer. A betegséget gyakorta kísérte az egyik, vagy mindkét szem elvesztése. A 18.-19. században a vakok csaknem 30%-a a himlő miatt veszítette el látását. Himnuszunk költője, Kölcsey Ferenc is a himlő miatt vált egy szemére vakká. Állapota hozzájárult visszahúzódó egyéniségének kialakulásához. Előfordult, hogy a fertőzés átvészelése a haj teljes vagy részleges kihullásával, esetenként súlyos végtagtorzulásokkal járt. Ezek a melléktünetek az emberiség nagy vezetőit sem kímélték. Így például I. Erzsébet és Joszif Sztálin is élete végéig igyekezett leplezni a himlő okozta testi hibáit.

 Kevés olyan, nagy járványokat okozó mikroba fordult elő a Földön, mint a himlő (talán ilyen még a pestis kórokozója). A 14. században dühöngő, ezrek pusztulását okozó „fekete halál” is valószínűleg a himlő volt. Több mint ezer éve már jól leírták India, Kína és az arab világ tudósai a betegség tüneteit. A fertőzés ezen országokból és Afrikából került át a frissen felfedezett Amerikába és Eurázsia területére. Az egyiptomi múmiák igazolják, hogy a fáraók közül többen, köztük V. Ramszesz is himlőben halt meg.

Ismereteink nem nyújtanak száz százalékban bizonyosságot arról, hogy az időnként pestisként leírt hatalmas járványok nem inkább himlő vírus okozta tömeges megbetegedések voltak-e (i.e. 430-ban az athéni pestis vagy a Bizáncot sújtó ún. Justitianus pestis). Európában csak a 6. század végén jelent meg a betegség. Az azték birodalmat második nekifutásra meghódító Cortés az első látogatásával „ajándékozta” meg az ott élő lakosságot a himlő kórokozójával, akik korábban még nem találkoztak ezzel a fertőzéssel. Ennek következtében rendkívül fogékonyak voltak a fertőzés iránt, a járvány évtizedek alatt milliók pusztulását hozta. Az így katonailag és gazdaságilag megroppant azték és inka birodalom legyőzése már nem okozott gondot a spanyol armadának. Ugyanez a járvány később, a 19. század első harmadában a préri-indiánok, „rézbőrűek” tömeges vesztét is jelentette.

A fertőzés elleni védekezés legmegbízhatóbb formája a Jenner által elindított védőoltás volt. Több ezer éve azonban Afrika és Ázsia népei már alkalmazták az ún. inokulációt, amikor fertőzött váladékot dörzsöltek nyílt sebekbe vagy porított himlővart szívtak fel az orrukon át („egy csík himlőt kérnék” mondták). Ezzel egy enyhébb lefolyású megbetegedést idéztek elő, elkerülve a súlyos, sokszor halálos kimenetelű fertőzést. Az ilyen betegek azonban terjesztették a kórokozót és segítették az újabb és újabb járványok kialakulását. Az eljárást már az ókori Kínában is alkalmazták, azonban egy szerencsétlen haláleset és az orvos súlyos büntetése elfeledtette a megelőzésnek ezt a módját. Európában az inokuláció bevezetésében kiemelkedő jelentőségű szerepe volt a konstantinápolyi brit nagykövet feleségének, Lady Mary Wortley Montagou-nak, aki hazatérve Angliába, személyes példamutatásával bátorította hazája lakosságát, főleg a nőket, az ily módon történő megelőzésre. A 18. század Európája pedig igen csak szenvedett a himlő vírus okozta járványtól; évente átlagosan 400 ezer ember halt meg. Mint korábban is, nem kímélte az uralkodókat sem, így I. József magyar király is a járványban vesztette életét 1711-ben. Az 1800-as évek végén, a jó megfigyelőképességgel megáldott Jenner látta, hogy a tehénhimlővel fertőződött fejőnők immunissá váltak a Variola vírussal szemben is. Így az inokuláció kiváltására kifejlesztett vakcinációt (vacca=tehén) kezdte alkalmazni a fertőzés megelőzésére, mely tehénhimlő vírust a 19. század közepe óta enyhe lefolyású fertőzést okozó Vaccina–vírusra cseréltek át az oltóanyagban. A védőoltás gennyes búbot okozott az oltottak felkarján, az oltás helyén.

A védőoltás eredményeként fokozatosan himlő mentessé vált Európa, majd Észak-Amerika és a többi földrész is. Az utolsó járvány Koszovóban tört ki, ahova egy Mekkából hazatérő zarándok hurcolta be, 175 fertőzöttből 35 halt meg. Természetes úton 1979 óta nem fertőződött senki.