A hatás felismerése sokkal korábbról indul
A berlini Császári Szabadalmi Hivatalban 1899. március 6-án jegyezték be az aszpirint. A becslések szerint azóta egytrillió (1012) aszpirintabletta fogyott. Az orvosság azokból az õsi gyógymódokból ered, amelyek szalicilátokat tartalmazó növényekkel kúrálták a betegeket.
Hippokratész Kr. e. 400 körül fûzfalevelet javasolt a szembetegségekre és a szülési fájdalom enyhítésére. Mintegy 400 évvel késõbb Dioszkoridész apróra vágott és borssal, borral kevert leveleket ajánlott a kólika ellen, a köszvényt pedig a levelek és a kéreg fõzetével gyógyította.
A lázcsillapító hatásról Edward Stone tiszteletes számolt be elõször 1763-ban a Royal Society tagjainak. Stone a kínafakéregbõl nyert kinint pótolta fûzfakéreg-kivonattal: „… és tisztelt uraim, én ugyanúgy meglepõdtem, ahogy most önök. Az elõbb említett fûzfakéreg-kivonat ugyanolyan gyorsan és biztosan csillapította a lázas betegségeket minden betegnél, mint az általunk már olyan jól ismert kínafakéreg.”
A fûzfafõzetbõl 1828-ban egy müncheni gyógyszerészprofesszor, Johann Buchner keserû, sárgás anyagot vont ki, amelyet a fûzfa latin neve (salix) után szalicinnek nevezett el. Egy évvel késõbb Henri Leroux tiszta, kristályos szalicint állított elõ: 1,5 kg kéregbõl 30 g anyagot kapott.
A történet a párizsi Sorbonne-on folytatódott 1838-ban. Egy fiatal olasz vegyész, Raffaele Piria a szalicint savas fôzéssel cukorra és aromás vegyületre bontotta. Ez utóbbit oxidálta, és színtelen, hosszú tûkristályokból álló anyagot, szalicilsavat kapott. Késõbb kiderült, hogy a szalicilsav azonos a tündérfüst (Spirea ulmaria) kivonatából nyert, spireasavnak nevezett anyaggal.
Charles Gerhardt, a Montpellier-i Egyetem kémiaprofesszora a szerves savak szerkezetének általános leírásával kísérletezett. A szalicilsav nemcsak a szerkezete miatt érdekelte, hanem azért is, mert a fertõtlenítõ hatású anyagot élelmiszerek tartósítására használták. A sav azonban marta a szájat, ezért Gerhardt megpróbálta módosítani a szerkezetét. A szalicilsav nátriumsóját acetil-kloriddal reagáltatta, és acetil-szalicilsavat (aszpirint) kapott. De az eljárás olyan nehézkes volt, hogy Gerhardt jelentéktelennek minõsítette az új vegyületet.
Az ipari termelés kezdete
A szalicilsav (o-hidroxi-benzoesav) kémiai szerkezetét végül Hermann Kolbe marburgi professzor állapította meg 1859-ben, s módszert dolgozott ki a sav elôállítására is. A növekvõ szükséglet kielégítésére ezt a reakciót 1874-re ipari szintézissé fejlesztette tovább. A szintetikus gyógyszeripar kezdetének tekinthetô híres, Kolbe-féle szalicilsav-szintézis lényege az, hogy a fenol nátriumsóját, a nátrium-fenolátot szárazon, szén-dioxid-áramban 180-200 oC-on hevítik; ekkor keletkezik a szalicilsav nátriumsója, amelynek hideg vizes oldatából savanyításra a szalicilsav kristályosan válik ki. Friedrich von Heyden a szalicilsav-termelésre nagy gyárat alapított.
Kolbe és sok orvos túlbecsülte a szalicilsav baktericid hatását, de alkalmazás közben fedezték fel, hogy a szer a reumát is gyógyítja. Az akut reumás artritisz egyik leghatásosabb orvossága mind a mai napig a szalicilsav, bár ma már a szalicilsavat, pontosabban nátriumsóját úgy „csomagolják” be, hogy csak a felszívódás helyén, a bélben kerüljön elõ.
 |
| Felix Hoffmann (1868–1946) |
A múlt század hetvenes-nyolcvanas éveiben azonban még a szabad szalicilsav volt a reuma gyógyszere. A beteg két rossz között választhatott: vagy tûrte az erõs reumatikus fájdalmakat, vagy szedte a kellemetlen ízû, sokszor hányingert, gyakran gyomorhurutot okozó gyógyszert. Az utóbbiak közé tartozott egy bizonyos Reinhold Hoffmann úr. Fia, Felix, 1894-ben lépett be az akkor még inkább festékeirôl ismert Bayer cég néhány éve alapított gyógyszerészeti részlegébe, s fájdalomcsillapító gyógyszer elõállításával kísérletezett. A megoldást 1897-ben találta meg: a szalicilsav fenolos hidroxilcsoportját acetilezve – Gerhardt eljárásának egyszerûbb változatával – acetil-szalicilsavat kapott.
Hoffmann és munkatársa elõször aranyhalakon próbálta ki a gyógyszert. A halak farkát acetil-szalicilsavas oldatba mártották, és azt vizsgálták, nem irritálja-e a készítmény az állatokat. A humán kísérletek után a szer Aspirin néven került forgalomba. Egyesek szerint a név St. Aspirinusra, a fejfájás ellen védõ szentre emlékeztet, de valószínûbb, hogy az acetil és a spireasav szavakból származik. (1977-ben három csomag 1919-bõl való Bayer Aspirint találtak egy gyógyszertárban. Az aszpirint az új vizsgálatok is tisztának minõsítették.)
Az acetil-szalicilsav (ASS) a szalicilsavhoz képest csekély mellékhatást váltott ki. Nemcsak az elsô iparilag gyártott gyógyszer volt, hanem a mai napig is a legnagyobb mennyiségben elôállított gyógyszerek közé tartozik. A szabadalmi oltalom lejárta után számos más gyógyszergyár is elôállította. A magyar készítmény neve Istopyrin, a gyomrot kímélô kalciumsóé Kalmopyrin.
A hatásmechanizmus
Az acetil-szalicilsavat az 1980-as évek közepéig elsôsorban fejfájás ellen szedték. Hatásmechanizmusát csak a hetvenes években tárta fel Vane, Bergstrom és Samuelson. Munkájukért 1982-ben Nobel-díjat kaptak. Kísérleti eredményei alapján Vane arra a következtetésre jutott, hogy az ASS gátolja a prosztaglandinok képzôdését. A prosztaglandinok olyan hormonok, amelyeket valamennyi szövet és szinte minden sejt elõállíthat, ha a sejt mechanikus vagy vegyi hatás következtében károsodik. A keletkezett prosztaglandinok azokat az anyagokat aktiválják, amelyek a testben levô fájdalomérzékelô receptorokat „riadóztatják”, hogy a receptorok az agy felé továbbítsák a fájdalomérzetet. Mivel a prosztaglandinok a fájdalommediátorokat aktiválják, fájdalomaktivátoroknak, fájdalomerôsítôknek is nevezik õket.
A prosztaglandinok úgy keletkeznek, hogy a sejthártya belsô felszínéhez kötôdô foszfolipid-molekulákból az említett ingerek hatására telítetlen alifás karbonsav, arachidonsav szabadul fel. Az arachidonsavat a ciklooxigenáz nevû enzim oxigén jelenlétében prosztaglandinná alakítja át. Az ASS blokkolja a ciklooxigenáz enzimet, tehát gátolja a prosztaglandin képzõdését.
Gavrito, Loll és Picot, a Chicagói Egyetem biokémikusai a hatásmechanizmus finomabb részleteit vizsgálva kiderítették, hogy nem csupán több prosztaglandintípus, hanem két különbözô ciklooxigenáz enzim is létezik, a COX-1 és a COX-2. Az ASS nem tesz különbséget e két, egymástól alig különbözô enzim között, mindkettôt bénítja. Emiatt nemcsak a fájdalomerôsítô prosztaglandin képzõdésében szerepet játszó COX-2 enzimet kapcsolja ki, hanem azt a COX-1 enzimet is, amely a gyomor nyálkahártyáját védô prosztaglandin szintézisében mûködik közre. Ez magyarázza azt a rég ismert tényt, hogy az ASS árt a gyomornak. A hatásmechanizmus részleteinek ismeretében már megindultak a kutatások olyan ASS-származékok keresésére, amelyek szelektívek, kizárólag a COX-2 enzimet bénítják s kiküszöbölik a kellemtelen mellékhatást.
Még a mellékhatása is hasznos
Az acetil-szalicilsav egyik mellékhatása több mint hatvan évig nem tûnt fel, mert senkinek sem okozott problémát: az ASS megakadályozza, hogy a vörös- és fehérvérsejtek mellett a vérplazmában úszó vérlemezkék, az úgynevezett trombociták az erekben koaguláljanak, tehát késlelteti a véralvadást.
A véralvadás a szervezet fontos védekezô mechanizmusa: sérülés esetén életfontosságú, hogy az ér falán keletkezô nyílás gyorsan elzáródjon. Sajnos a véralvadás folyamata akkor is mûködésbe lép, amikor – bármilyen oknál fogva – az ér belsô fala csak csekély sérülést szenved. A vérzés csillapításában fontos alvadék ilyenkor vérrögként jelenik meg, s elzárhatja az eret. Ha az elzáródás szívkoszorúérben következik be, szívinfarktus lép fel.
Az ASS véralvadást késleltetô hatása a fájdalomcsillapító hatással rokon mechanizmuson alapszik. A vérlemezkék aktiválódásakor – ugyancsak az arachidonsavon keresztül, a ciklooxigenáz enzim segítségével – egy prosztaglandinokkal rokon anyag, tromboxán A2 szabadul fel. Mivel az ASS a ciklooxigenázt bénítja, gátolja a tromboxán A2 szintézisét.
Az Amerikai Élelmiszer- és Gyógyszerellenôrzô Hivatal 1985-ben azt javasolta, hogy minden szívinfarktuson átesett személy szedjen kis adagban rendszeresen acetil-szalicilsavat. 1989-ben hozták nyilvánosságra annak az ötéves vizsgálatnak az eredményét, amelyben 22 000 egészséges férfi orvos vett részt. Az önkéntes résztvevôk kettôs vakpróbával minden második nap kis adagban acetil-szalicilsavat, illetve placebót kaptak. Öt év alatt a placebót szedô csoportban 239 szívroham következett be, az acetil-szalicilsavat szedô csoportban csak 139. Ebbôl 29, illetve 10 volt halálos kimenetelû, vagyis az érelzáródás kockázatát az ASS szedésével csökkentették.
Az aszpirin hasznos (mellék)hatásainak kutatása még ma is folyik.